【抗乳癌3】欧洲女患者_牛樟芝应用在乳癌骨转移的治疗效果_Antrodia cinnamomea is a potential adjuvant therapy against breast cancer with bone metastasis_A case report

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论文发表在欧洲国际期刊: Medicine

牛樟芝（Antrodia cinnamomea，简称AC）是一种药用真菌，是台湾著名的民间药物，具有众多药用特性，在保肝与抗癌相关效果显著。特别是抗肿瘤，牛樟芝已累积超过500篇体外和体内抗癌国际研究，例如促进癌细胞凋亡或自噬和细胞周期阻滞、抑制癌细胞迁移、抗血管生成和抗炎等方面，证明它的抗癌作用来自于多种生物活性化合物的协同作用，每种化合物负责其特定的靶标或调节特定的信号通路。

下面是一篇2020年由慈济医院、慈济大学药学系、东华、斯洛文尼亚Ljubljana大学医学中心共同发表在欧洲国际期刊: Medicine《医学》关于乳癌转移患者的个案研究，是第一篇研究发现，牛樟芝对转移性乳癌患者具有增强辅助治疗的效果。

1.个案摘要：

一位欧洲斯洛文尼亚(Slovenia) 50岁女性被诊断出患有乳癌(Breast cancer)的骨转移复发病症，患者因恐惧而拒绝手术治疗，因为害怕副作用会造成身体不舒服与痛苦，并牺牲原有的生活质量也拒绝了放疗与化疗。在本个案研究中，我们评估了牛樟芝 联合PAL、FUL两种辅助治疗药物对一名转移性乳癌患者的治疗效果。

1-1 诊断：

患者为乳腺癌第四期，原为HR阳性/ HER2阴性的乳癌（Breast cancer），后来复发并出现了骨转移。

1-2 治疗措施：

在诊断出骨转移复发后，她接受了PAL、FUL的辅助治疗药物。此外，她选择口服牛樟芝（每天10克）。

【补充说明】PAL（Palbociclib）是细胞分裂周期的抑制剂；FUL（fulvestrant）是一种抗雌激素药物。PAL常与FUL联合用于辅助治疗HR阳性/ HER2阴性的转移性乳癌(MBC)病患。当停经后转移性乳癌患者对第一线抗雌激素药物(如:他莫昔芬)有抗药性时，可使用美国FDA核准的FUL做为第二线用药。

1-3 结果：

疼痛大部分得到缓解，且减少辅助治疗药物(PAL、FUL)的副作用。在接受辅助治疗搭配牛樟芝后的第五个月，磁振造影显示肿瘤减小了。在接受辅助治疗搭配牛樟芝 14个月后，胸椎T1和T3的肿瘤显著缩小，T1肿瘤从35.2mm缩小至28.1mm。T3肿瘤从12.0mm缩小至9.9mm。值得注意的是，没有其他的转移。

 

2.个案研究内容

2-1 第一次发现乳癌

2012年4月(简写为2012/4)，一名50岁女性接受了常规乳房X光摄影检查，发现右乳腺外侧上方一个大小为24 x 23 x 21 mm的肿瘤。经活体组织切片检查发现是多灶性侵袭性乳管癌。肿瘤被分期为T0N0M0（II期，ER 100%，PR 90%阳性，HER2阴性）。所有血液和癌症指标（CEA和CA15-3）的检测结果均在正常范围内。2012/5，进行了乳腺部分切除术以确保没有淋巴结转移。她最初接受了22 x 2（Gy）的放射治疗，另于2012/9进行5 x 2 Gy放射治疗。由于有子宫内膜异位症病史，她拒绝了使用tamoxifen (他莫昔芬)的贺尔蒙辅助疗法，定期采乳房X光摄影和肿瘤标记物测试进行定期追踪。这些追踪未发现疾病进展的迹象。

【补充说明】
CEA (癌胚抗原, carcinoembryonic antigen)是最常使用的癌症指标，可用来监测癌症的病情进展及治疗后是否复发。
CA15-3 (癌抗原15-3, carcinoma antigen 15-3) CA-153异常偏高可能是原发性乳癌。

2-2 出现骨转移

2016/9，由于左臂剧烈疼痛，她接受了脊柱电子计算机断层扫描（CT）与磁共振成像（MRI）。MRI检查显示癌细胞转移脊椎T1。然而，未观察到其他器官或骨头的转移。此外，血液测试结果和CA15-3水平仍在正常范围内。医生建议采贺尔蒙辅助疗法，但患者担心副作用会牺牲原有生活质量，她再次拒绝接受辅助疗法。从2016/10 – 2017/3，她选择每天服用一次牛樟芝4g (克)以维持自己的健康状况。2017/5-6，CT和MRI持续定期追踪患者状况。2017/7，CA15-3水平仍在正常范围内。然而，肿瘤标记物CEA水平升高（4.6 μg / L），超出了上限（4.0 μg / L）。

2-3 两处骨转移肿瘤

2018/2，由于脊髓压迫引起的右臂剧烈疼痛，她再次接受了颈椎MRI检查。MRI报告显示胸椎有两个骨转移肿瘤，分别是T2左侧有一个肿瘤（最大尺寸为35.2 mm）。另外T3右侧有另一个肿瘤（最大尺寸为12.0 mm）。

(1)仅接受辅助疗法，拒绝手术、放疗与化疗
患者因为害怕副作用而拒绝了手术、放疗与化疗。2018/3，陆续开始使用辅助治疗药物FUL 500mg和PAL 125mg。

(2) PAL、FUL副作用强烈，加入牛樟芝改善
在FUL注射后的第一周出现明显的副作用，包括背痛、关节和肌肉疼痛、腿部疼痛、手术部位颈部烧灼感、下腹部烧灼感、潮红和虚弱。早上手颤让她非常沮丧。在PAL注射后，也出现了明显的副作用，如贫血、神经病变、牙龈出血、头发变薄或脱落、呼吸急促，有时还会心跳加速。

由于FUL注射引起的肝毒性， ALT（肝发炎指数）升高的情况。也注意到因FUL和PAL注射引起的血液和淋巴系统功能失调，如血小板减少症、中性粒细胞减少症、白细胞减少症和贫血，以及免疫系统功能失调，如过敏反应。

(3)副作用强烈，加入牛樟芝改善
由于PAL加FUL强烈的副作用，患者试图寻求加入能兼顾生活质量和安全性的其他疗法。 2018-4，开始加入每日服用牛樟芝4g (克)，肝功能开始得到改善（图1）。为了寻求更好的抗癌作用，从2018/5-11，每日服用增量到牛樟芝10g (克)。肾功能通常是用血清肌酸酐(creatinine)来评估，这段期间肾功能(肌酸酐)保持在正常范围内（图2），她的肝功能也保持正常（图1）。在治疗期间，CA15-3和CEA逐步减少（图3）。在暂停PAL给药或减少剂量的期间，淋巴细胞(Lymphocyte)和嗜中性白血球(Neutrophils)计数恢复到正常水平（图4）。

 

图1 乳癌患者使用辅助治疗药物并联合牛樟芝于治疗期间的肝功能评估。患者因辅助治疗药物FUL引起的肝毒性造成肝功能ALT偏高，加入牛樟芝4g后得到改善。后续FUL和PAL并搭配牛樟芝的治疗期间， 肝功能指数维持在正常区间。

图2辅助治疗药物联合牛樟芝于治疗期间肾功能的变化。乳癌患者于治疗期间肾功能正常，血清肌酐和无机磷酸盐均在正常范围内。

图3辅助治疗药物联合牛樟芝于治疗期间的癌症生物指标的变化。 辅助治疗药物搭配牛樟芝期间，癌胚抗原 (CEA) 和癌抗原 15-3 (CA15-3) 逐步降到正常范围，CA15-3呈现下降趋势。

图4 辅助治疗药物联合牛樟芝于治疗期间的血液学检测。 牛樟芝在 PAL 剂量小于 100 mg 时可减轻骨髓抑制。当患者接受辅助治疗药物加每天 10 g 牛樟芝时，红细胞沉降率 (SR) 降至正常范围内。

2018/6，比利时实验室根据alpha-N-acetylgalactosaminidase enzyme（nagalase）测试评估了治疗效果。结果显示没有癌细胞活动。

(4)治疗效果更显著，骨转移肿瘤缩小
在2018/8，颈椎核磁振造影显示肿瘤已经缩小。2018/9考虑副作用，辅助治疗剂量被降低（FUL由500mg降至250mg，PAL由125mg降至75mg）。随着剂量减少，由于骨髓抑制引起的不良反应降低了，但仍未达到正常范围。

在2018/11，胸部和腹部的CT检查没有显示出任何肿瘤。相较于2018/2，2019/5的MRI检查显示转移瘤已经减小， T1左侧最大尺寸从35.2减小到28.1 mm（图5）。T3右侧的肿瘤也从12.0减小到9.9 mm。此外，2019/6的全身未发现任何骨转移。

图5 相较于2018/2，2019/5的MRI检查显示转移瘤已经减小，T1左侧最大尺寸从35.2减小到28.1 mm。T3右侧的肿瘤也从12.0减小到9.9 mm。

表1 诊断与治疗时序

 

2-4 循环肿瘤细胞检测（CTCs）持续追踪治疗效果
在后续的追踪检查中，我们进行了更多的测试来评估联合治疗（辅助癌症治疗搭配牛樟芝）的功效。并纪录如下:

(1) 2018/10 – 11
循环肿瘤细胞检测（CTCs, Circulating tumor cells）检测显示，在使用辅助治疗（FUL 250 mg加上PAL 75 mg）和每天牛樟芝 10 g的情况下，潜在肿瘤细胞的数量下降了近4倍（CTCs从10月的20万下降到11月5.75万）(图6)。

(2) 2018/11～2019/2
患者只接受了FUL 250 mg加上PAL 75 mg的治疗，取消使用牛樟芝。CTCs检测显示潜在肿瘤细胞数量从2018/11的5.75万微幅下降到2019/2的5.5万，肿瘤细胞的数量只有微小的变化。

(3) 2019/2 – 4
从2019/2开始，患者停止使用PAL，持续接受每天FUL 250 mg并加回牛樟芝 10 g的治疗。CTCs检测显示潜在肿瘤细胞数量从2019年2月5.5万下降到4月的2.75万。数据清楚地表明，潜在肿瘤细胞的数量显著减少了一半。 牛樟芝在2-4月的短短两个月内对癌细胞产生了惊人的影响。

(4) 2019/4 – 7
接下来的4-7月三个月，患者继续接受每天FUL 250 mg加上牛樟芝 10 g的治疗。潜在肿瘤细胞数量持续从2019年4月的2.75万下降到7月的0.25万。牛樟芝在4-7月的仅三个月内，潜在肿瘤细胞的数量减少了11倍（见图6）。

(5) 2019/8 – 12
在2019/8，患者停止服用牛樟芝，只接受FUL 250 mg治疗。2019/10的CTCs检测显示，潜在肿瘤细胞数量增加了18倍（从8月的0.25万增加到10月的4.5万）。患者立即(10月)恢复服用牛樟芝，继续与FUL 250 mg一起使用。在2019年12月，潜在肿瘤细胞数量再次从2019年10月的4.5万下降到12月的1万，潜在肿瘤细胞的数量减少了4倍以上。这表明，与PAL和FUL的辅助治疗相比，牛樟芝对潜在肿瘤细胞可能更为有效。

图6 循环肿瘤细胞（CTCs）分析揭示了FUL 250 mg、PAL 75 mg与牛樟芝每天10克，在不同组合下对乳癌的影响。当患者接受每天10克牛樟芝的辅助治疗时，CTCs的数量显著下降。在2019年7月停止牛樟芝后，CTCs数量显著增加。在重新开始使用牛樟芝和持续FUL治疗的2个月期间，我们再次观察到CTCs水平下降。

3.结论

CTCs测试结果可能比用于监测乳癌进展和随后评估治疗效果的影像工具更敏感。根据循环肿瘤细胞（CTCs）测试数据，牛樟芝对活性肿瘤细胞的抗肿瘤功效比PAL加FUL更好。因此，对HR阳性/HER2阴性的转移性乳癌患者(MBC)来说，在搭配辅助治疗药物(PAL、FUL)下，牛樟芝可能是有效的补充疗法。有趣的是，观察到CA15-3 (癌抗原 15-3)和LDH (乳酸脱氢酶)水平不寻常持续升高，但ALP (碱性磷酸酶)水平下降，这代表疗效显著导致大量肿瘤细胞死亡（图7）。

这些效果将有助于提高转移性乳癌患者的生活质量和无进展生存时间。此外，通过观察患者正常的肝脏和肾功能，牛樟芝的安全性也得到了证实。因此，牛樟芝可能是一种强效的补充品，可促进乳癌骨转移的辅助治疗的治疗效果。

到目前为止，这位转移性乳癌患者的生活质量仍然很高，后续会继续追踪个案患者的状态至少5年。据我们所知，这是第一份报告案例，显示牛樟芝对转移性乳癌患者辅助治疗的增强和治疗效果。

图7 辅助治疗药物联合牛樟芝于治疗期间ALP与LDH变化。LDH不寻常持续升高，但ALP下降，这代表疗效显著导致大量肿瘤细胞死亡

Long H., Hu C.-T., Prijatelj V. Antrodia cinnamomea is a potentially effective complementary
medicine for adjuvant therapy against breast cancer with bone metastasis. Medicine.
2020;99:e20808. doi: 10.1097/MD.0000000000020808.

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參考資料:

  1. Lu J. Palbociclib: a first-in-class CDK4/CDK6 inhibitor for the treatment of hormone-receptor positive advanced breast cancer. J Hematol Oncol 2015;8:98.Cited Here
  2.  McShane TM, Wolfe TA, Ryan JC. Updates on managing advanced breast cancer with palbociclib combination therapy. Ther Adv Med Oncol 2018;10:1–7.Cited Here
  3. Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al. Overall survival with palbociclib and fulvestrant in advanced breast cancer. N Engl J Med 2018;379:1926–36.Cited Here |View Full Text | PubMed | CrossRef
  4.  Khan N, Tyagi SP, Salahuddin A. Diagnostic and prognostic significance of serum cholinesterase and lactate dehydrogenase in breast cancer. Indian J Pathol Microbiol 1991;34:126–30.Cited Here |PubMed
  5.  Chen B, Dai D, Tang H, et al. Pre-treatment serum alkaline phosphatase and lactate dehydrogenase as prognostic factors in triple negative breast cancer. J Cancer 2016;7:2309–16.Cited Here |PubMed | CrossRef
  6.  Pelizzari G, Gerratana L, Basile D, et al. Prognostic role of alkaline phosphatase (ALP) and lactate dehydrogenase (LDH) in metastatic breast cancer (MBC) patients: first clues for cost-effective biomarkers. J Clin Oncol 2018;36: (Suppl 15): e13079.Cited Here |View Full Text | CrossRef
  7. Keshaviah A, Dellapasqua S, Rotmensz N, et al. CA15-3 and alkaline phosphatase as predictors for breast cancer recurrence: a combined analysis of seven international breast cancer study group trials. Ann Oncol 2007;18:701–8.Cited Here |View Full Text | PubMed | CrossRef
  8. Giuliano M, Giordano A, Jackson S, et al. Circulating tumor cells as prognostic and predictive markers in metastatic breast cancer patients receiving first-line systemic treatment. Breast Cancer Res 2011;13:R67 Cited Here |PubMed | CrossRef
  9.  Geethangili M, Tzeng YM. Review of pharmacological effects of Antrodia camphorata and its bioactive compounds. Evid Based Complement Alternat Med 2011;2011:212641.Cited Here |PubMed
  10. Chen YC, Liu YC, El-Shazly M, et al. Antrodia cinnamomea, a treasured medicinal mushroom, induces growth arrest in breast cancer cells, T47D cells: new mechanisms emerge. Int J Mol Sci 2019;20:E833.
  11.  Shang KM, Su TH, Lee WL, et al. Novel effect and the mechanistic insights of fruiting body extract of medicinal fungus Antrodia cinnamomea against T47D breast cancer. Phytomedicine 2017;24:39–48.
  12. Long H, Hu CT, Weng CF. Antrodia cinnamomea prolongs survival in a patient with small cell lung cancer. Medicina (Kaunas) 2019;55:E640.

 

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